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科研進展

廣州健康院提出相分離調控線粒體基因組空間秩序的模型

發表日期:2021-10-29來源:放大 縮小

  

  1028日,《自然-結構和分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)在線以長文Article發表了劉興國組的最新成果 “Phase separation drives the self-assembly of mitochondrial nucleoids for transcriptional modulation”(相分離驅動線粒體類核自組裝以進行轉錄調節)。該研究發現線粒體基因組與其結合蛋白,利用生物分子最基礎的自發聚集的相分離性質,調控線粒體類核的組裝以及轉錄的複雜過程,構建了首個相分離調控線粒體基因組結構與功能的模型。

  相分離(Phase Separation,也稱相變)是生物大分子利用自身性質,自發聚集和組裝的過程和機制。大量的無膜細胞器通過相分離形成類細胞器結構,從而募集生物反應組分,促進和調控生物反應的發生。更重要的是細胞核基因組的壓縮、染色質區室化、和轉錄均受相分離的調控。線粒體是哺乳動物細胞內唯一具有自身遺傳物質的細胞器。線粒體類核是線粒體基因組折疊並包裝形成的特殊亞細胞器結構: 環狀線粒體基因組,被線粒體“類組蛋白”— 線粒體轉錄因子 A (TFAM)折疊。然而一個基本科學問題是:線粒體基因組組裝與轉錄的空間秩序如何實現?

  該研究發現線粒體轉錄因子 A (TFAM)可以通過相分離聚集;同時TFAM結合線粒體基因組後,共相分離形成形成液滴狀結構。一個有趣的現象,與線狀DNA片段促進液滴生不同,TFAM線粒體環狀基因組所形成液滴大小均一,與体内尺寸一致。

  線粒體轉錄是一個多步驟、多複合物轉錄機器,包括轉錄起始複合物、轉錄延申複合物以及終止複合物等組裝接力的過程。劉興國團隊進一步發現線粒體轉錄的各個複合物都能被TFAM-線粒體基因組通过特殊的多相相分离所招募,尤其是線粒體转录聚合酶POLRMT,被募集在類核相分離的外層,形成殼層結構,但並不能進入TFAM-線粒體基因組的核心区球體。這種多相相分離既募集轉錄起始複合物,又控制轉錄進入等待(standby)狀態。進一步,在轉錄延申複合物的共相分離調控下,打破多相相分離壁壘,轉錄聚合酶POLRMT进入核心区球体,组装延申复合物,并进行转录。最后通过另一重相分离募集转录终止复合物,终止或者抑制線粒體转录。

  在線粒體长期进化中,線粒體基因組进化出既不同于古细菌的单转录酶完成转录的简单方式,也不同于细胞核复杂调控的特殊路径。虽然已有的研究解析了線粒體转录的多转录复合物结构,然而與線粒體组装與转录机器匹配的模型一直尚待发现。本研究构建了線粒體类核相分离调控组装與转录的全新模型,通过“大道至简而且保守的相分离的机制,串联了線粒體类核组装以及转录调控的各个过程。本发现是線粒體遗传的中心法则的理论进展,进一步完善了線粒體遗传信息的传递过程和机制,而且因为線粒體基因組在发育、衰老、遗传、肿瘤等中的重要作用,本发现具有重要的生理病理意义。

  所有真核生物的能量源泉来自線粒體基因組的组装與功能,線粒體與细胞核在亿万年进化中“相遇相知相怜爱”,線粒體基因組以其半自主性,“半人半我半自在”,與细胞核相依存。“敢问呼吸源何处?为有卿卿相变来”,線粒體的核酸與细胞核的蛋白的相变诠释了呼吸之源。

  本研究與清华大学、南方科技大学、北京大学、香港中文大学等合作完成的,获得国家重点研发项目、中科院、国家自然科学基金、广东省和广州市的经费支持。

  論文链接

  

   

  

  線粒體类核自组装及转录的多相相分离模型

   

  

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