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科研進展

廣州健康院發現血脂穩態調控新機制確證降脂藥物新靶點

發表日期:2021-10-09供稿:徐瑩瑩來源:放大 縮小

  近日,中國科學院广州生物医药与健康研究院研究員李尹雄团队发现血脂稳态调控新机制:一种肝细胞膜上的特有蛋白质,去唾液酸糖蛋白受体1(ASGR1), 通过胰岛素诱导基因1的编码蛋白(INSIG1),量化调控固醇类反应元件的结合蛋白(SREBPs)的胞内运输和活化,协调低密度脂蛋白受体(LDLR)在肝细胞膜上的含量以及肝细胞内吞清理低密度脂蛋白(LDL)的速率,动态维持甘油三酯和胆固醇在血液中的水平,为降血脂的药物研发提供了新的靶点。相关研究于10月9日正式发表在JCI Insight(临床研究杂志子刊机理解析)杂志上。该院李尹雄研究員为論文的通讯作者,徐莹莹、陶家旺和于小瑞为論文的共同第一作者。 

  高血脂高血糖相关的糖尿病和心脑血管病严重威胁全球人群的生命和健康,究其根源是糖脂代谢出现了紊乱,早期表现为脂肪肝,高血糖和高血脂。2020年发表的《中国心血管健康与疾病报告》显示:我国成人代谢综合征的患病率为24.2%,糖尿病患病率为11.2%,心血管病患病率为23%(3.3亿);中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位,农村为46.7%,城市为43.8%。自2004年以来,急性心肌梗死、缺血性脑卒中和颅内出血住院费用的年均增长速度分别为26. 9%、18.7%和14%,远超我国GDP的增长速度,代谢病和心脑血管病给个人、家庭和社会带来了巨大的经济和精神负担,该状况在未来数年将会变得更加严峻。 

  目前,國際上普遍使用的降血脂藥物是他汀類藥物,該類藥物的靶點是合成膽固醇的關鍵限速酶(HMG-CoA還原酶),他汀類藥物的使用確實能降低冠心病的發病率和死亡率,但仍有它的局限性,一方面存在對它汀類藥物不敏感的患者;另一方面,長期使用他汀類藥物帶來的副作用,包括高血糖、橫紋肌溶解、肝功能損害和記憶和認知障礙。因此,急需尋找發現新的降血脂策略和新的藥物靶點。  

  2016年底新英格蘭醫學雜志報道了一項基于百萬余份的多國人群全基因組測序和心血管病關聯性的調查報告,發現多個基因與心血管發病趨勢和血脂水平密切相關,其中一個叫Asgr1的基因令人驚訝,該基因在健康人群中存在一種極其罕見的12個堿基缺失的雜合突變,該突變的攜帶者其血漿非高密度脂蛋白膽固醇水平比正常人群低9%,甘油三酯低6.1%及冠心病發病風險降低34%。于是從基礎研究到藥物研發,從科研單位到制藥公司,都高度關注ASGR這個降脂的潛在靶點,同時一場全球性競賽靜悄悄地拉開了它的序幕,各路人馬競相投入人力和財力,試圖確證該靶點是一個全新可靠的降脂藥物靶點,寄以厚望的工作聚焦在能否利用小鼠模型重複人群中的表型,並闡明其調控血脂穩態的深層分子機理。 

  肝脏是血脂及载脂蛋白代谢的中心,ASGR1是评判肝细胞成熟度的指标之一,成熟的肝细胞特异表达ASGR1并定位于肝细胞膜上,负责去唾液酸化糖蛋白的内吞和清除, 已有发现表明,ASGR1介导衰老血小板和一些去糖基化血浆蛋白的清除和降解,并且该蛋白参与了自身免疫疾病、肿瘤转移和肝特异性病毒的入侵等病理过程。 

  为了确证ASGR1调控脂代谢并阐明其机理,李尹雄团队利用基因编辑技术分别建立了 ASGR1 基因敲除的小鼠和细胞模型。实验结果显示Asgr1敲除小鼠再现了人群携带者的表型,各项血脂均有不同程度降低,其中低密度脂蛋白胆固醇的降低最为显著,敲除一半和全部敲除ASGR1导致的表型程度呈现剂量效应,确证ASGR1是一个理想的药物干预靶点。 

  Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由于肝細胞對低密度脂蛋白的吞噬增多和分泌減少兩方面因素造成的。ASGR1蛋白缺失後,一方面,肝細胞內調控LDLR降解的關鍵蛋白PCSK9在轉錄和翻譯水平均降低,進而導致LDLR蛋白水平增高,促進肝細胞對LDL的吞噬;另一方面,ASGR1蛋白缺失後,肝細胞內組裝VLDL/LDL的關鍵蛋白MTTP顯著降低,導致LDL的分泌減少。 

  進一步機理刨析發現ASGR1的降低,導致INSIG1蛋白增高,INSIG1將調控脂代謝的關鍵轉錄因子SREBPs錨定在內質網上,減少了SREBPs蛋白從內質網到高爾基體的運輸、剪切、成熟、入核以及其靶基因的表達,這些基因的功能涉及脂質合成、轉運和代謝,其中的關鍵靶基因PCSK9和MTTP轉錄水平降低,導致了肝細胞吞噬LDL增多同時分泌LDL減少。分別在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-細胞上敲降INSIG1和回補表達ASGR1,均能有效逆轉ASGR1敲除引起的脂質吸收增多以及分泌減少的表型。從正反兩個方面,確證了ASGR1通過INSIG1調控SREBPs的活化水平是維持血脂穩態的關鍵調控環節,揭示ASGR1-INSIG1-SREBPs信號傳遞軸對血脂穩態的調控機理,爲降血脂藥物的研發提供了理論基礎和新的藥物靶點。 

  論文链接

  

  ASGR1調控脂質穩態示意圖

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